Öregedésgátló terápiák és telomerek

Telomeráz a csillóban Tetrahymena Carol W. Greider és Elizabeth Blackburn fedezte fel ben. Jack W. Szostakkal együtt Greider és Blackburn felfedezésükért elnyerték a A telomerek és a telomeráz szerepét a sejtek öregedésében és a rákban a Geron biotechnológiai vállalat tudósai állapították meg az emberi telomeráz RNS-jének és katalitikus komponenseinek klónozásával, valamint a telomeráz-aktivitás polimeráz láncreakció PCR alapú vizsgálatának kifejlesztésével, az úgynevezett TRAP-tal.

Őssejtek és öregedésgátló gének: kétélű kard - ugyanazt a munkát végzik az élet meghosszabbításával

A negatív folt elektronmikroszkópos EM struktúrák emberi és Tetrahymena A telomerázokat ban jellemeztük. Két évvel később a telomeráz-holoenzim első krio-elektronmikroszkópos krio-EM szerkezetét Tetrahymena meghatározták.

Egy kép, amely szemlélteti, hogy a telomeráz miként nyújtja a telomereket, fokozatosan végződik. A fehérje négy konzervált doménből RNS-Binding Domain TRBDujjak, tenyér és hüvelykujj áll, "jobb oldali" gyűrű konfigurációba szerveződve, amelyek közös jellemzőkkel rendelkeznek a retrovírus reverz transzkriptázokkal, a vírusos RNS replikázokkal és a bakteriofág B-család DNS-ével.

Sok eukarióta TERT fehérjéjét szekvenálták. A telomeráz megkötheti a sablon első néhány nukleotidját a kromoszóma utolsó telomer szekvenciájához, hozzáadhat egy új telomer ismétlődő 5'-GGTTAG-3 ' szekvenciát, elengedheti, átirányíthatja a telomer új 3'-végét a sablonhozés ismételje meg a folyamatot.

A telomeráz megfordítja a telomer rövidülését. Klinikai következmények Öregedés Öregedésgátló terápiák és telomerek telomeráz helyreállítja a DNS rövid, telomereként ismert bitjeit, amelyek egyébként rövidülnek, ha egy sejt mitózison keresztül osztódik. Normális körülmények között, ha nincs telomeráz, ha egy sejt rekurzív osztódást mutat, egy ponton az utódok elérik Hayflick-határukat, amelyről úgy gondolják, hogy 50 és 70 sejtosztódás között van. A határértéknél a sejtek öregednek és a sejtosztódás leáll.

A telomeráz lehetővé teszi minden utód számára, hogy pótolja az elveszett DNS-bitet, lehetővé téve a sejtvonal felosztását anélkül, hogy valaha is elérné a határt. Ugyanez a korlátlan növekedés a rákos növekedés egyik jellemzője. Az embrionális őssejtek telomerázt expresszálnak, amely lehetővé teszi számukra az ismétlődő megosztódást és az egyén kialakítását. Felnőtteknél a telomeráz csak azokban a sejtekben fejeződik ki erősen, amelyeknek rendszeresen osztódniuk kell, különösen a hím sperma sejtekben[idézet szükséges] de az epidermális sejtekben, az aktivált T- és B-sejtes limfocitákban, valamint bizonyos felnőtt őssejtekben is, de az esetek túlnyomó többségében a szomatikus sejtek nem expresszálják a telomerázt.

Az emlősök telomerjeinek összehasonlító biológiai vizsgálata azt mutatta, hogy egyes emlősfajok telomerhossza inkább fordítva, mint közvetlenül összefügg az élettartammal, és arra a következtetésre jutott, hogy a telomer hosszúságának hozzájárulása az élettartamhoz megoldatlan. A telomer rövidülése az életkor előrehaladtával nem fordul elő néhány posztmitotikus szövetben, például a patkány agyában. Az embereknél öregedésgátló terápiák és telomerek vázizom telomer hossza 23—74 éves kortól stabil marad.

Így a telomer rövidülése nem tűnik fő tényezőnek az agy vagy a vázizom differenciált sejtjeinek öregedésében.

Az emberi májban a kolangiociták és a hepatociták nem mutatnak az életkorral összefüggő telomer rövidülést. Egy másik tanulmány kevés bizonyítékot talált arra vonatkozóan, hogy emberben a telomer hossza a normális öregedés jelentős biomarkere a fontos kognitív és fizikai képességek szempontjából.

Egyes kísérletek kérdéseket vetettek fel azzal kapcsolatban, hogy a telomeráz alkalmazható-e öregedésgátló terápiaként, nevezetesen az a tény, hogy az emelkedett telomerázszintű egereknél nagyobb a rák előfordulási gyakorisága, és ezért nem élnek tovább. Öregedésgátló terápiák és telomerek egy tanulmány kimutatta, hogy a telomeráz aktiválása rák-rezisztens egerekben a katalitikus alegység túlexpresszálásával meghosszabbította az élettartamát. Az askenáz zsidókra összpontosító tanulmány megállapította, hogy a hosszú életű alanyok örökölték a telomeráz hiperaktív változatát.

Korai öregedés Korai öregedési szindrómák, köztük Werner-szindróma, Progeria, Ataxia telangiectasia, Ataxia-telangiectasia-szerű rendellenesség, Bloom-szindróma, Fanconi-vérszegénység és Nijmegen-törés szindróma társulnak rövid telomerekhez. Azonban ezekben a betegségekben mutált gének mind szerepet játszanak a DNS károsodásának helyreállításában, és a megnövekedett DNS károsodás önmagában is tényező lehet a korai öregedésben anti aging kezelések 30 évesek számára az öregedés DNS károsodásának elméletét.

A telomer hosszának megőrzésében további szerepet játszik az aktív vizsgálati terület.

Telomerase Replication in Eukaryotes - End Replication

Rák In vitro, amikor a sejtek megközelítik a Hayflick-határt, az öregedésig eltelt idő meghosszabbítható a tumorszuppresszor fehérjék - p53 és Retinoblastoma fehérje pRb - inaktiválásával.

Néha egy sejt nem szűnik meg osztódni, ha krízishelyzetbe kerül.

Tipikus helyzetben a telomerek lerövidülnek és a kromoszóma integritása csökken minden következő sejtosztódással. A kitett kromoszóma végeket kettős szálú törésekként DSB értelmezzük a DNS-ben; az ilyen károkat általában úgy lehet kijavítani, hogy a törött végeket újra összekötjük visszahelyezzük. Amikor a sejt ezt a telomer-rövidülés miatt teszi, a különböző kromoszómák végei egymáshoz kapcsolódhatnak. Ez megoldja a telomerek hiányát, de a sejtosztódási anafázis során a kondenzált kromoszómák véletlenszerűen szétszakadnak, sok mutációt öregedésgátló terápiák és telomerek kromoszóma-rendellenességet okozva.

Amint ez a folyamat folytatódik, a sejt genomja instabillá válik. Végül vagy halálos kárt okoznak a sejt kromoszómáiban apoptózis révén megölikvagy további mutáció következik be, amely aktiválja a telomerázt. A halhatatlan rákos sejtek jó példája a HeLa-sejtek, amelyeket óta használnak a laboratóriumokban mintasejtvonalként. Noha az emberi rák sejtkultúrában történő modellezésének ez a módszere hatékony és a tudósok évek óta alkalmazzák, nagyon pontatlan is. A pontos változások, amelyek lehetővé teszik a tumorigén klónok képződését a fent leírt öregedésgátló terápiák és telomerek, nem egyértelműek.

A tudósok ezt a kérdést különféle emberi rákos megbetegedésekben öregedésgátló terápiák és telomerek többszörös mutációk soros bevezetésével oldották meg. Ez olyan mutációs kombinációk azonosításához vezetett, amelyek különböző sejttípusokban tumorigén sejteket alkotnak. Míg a kombináció sejttípusonként változik, minden esetben a következő változtatásokra van szükség: TERT aktiválás, a p53 útvonal funkciójának elvesztése, a pRb út funkciójának elvesztése, a Ras vagy myc proto-onkogének aktiválása és a PP2A fehérje foszfatáz aberrációja.

Ez a rákmodell a sejttenyészetben pontosan leírja a telomeráz szerepét a tényleges emberi daganatokban.

A TERT aktiváció nélküli tumorok közül a legtöbb külön utat alkalmaz a telomer hosszának fenntartására, amelyet alternatív telomerek meghosszabbításának ALT neveznek.

Az ALT útvonal telomer karbantartásának pontos mechanizmusa nem világos, de valószínűleg több rekombinációs eseményt is magában foglal a telomerben. Elizabeth Blackburn et al. A telomeráz és a telomerek rákterápiás szabályozásának megközelítései közé tartozik a génterápia, az immunterápia, a kis molekulájú és a szignálpálya-gátlók. Kábítószerek A funkcionális telomerek fenntartásának képessége lehet az egyik mechanizmus, amely lehetővé teszi a rákos sejtek növekedését in vitro évtizedek óta.

A telomeráz aktivitás sok ráktípus megőrzéséhez szükséges, és inaktív a szomatikus sejtekben, megteremtve annak lehetőségét, hogy a telomeráz gátlás szelektíven elnyomja a rákos sejtek növekedését minimális mellékhatások nélkül. Ha egy gyógyszer képes gátolni a telomerázt a rákos sejtekben, az egymást követő generációk telomerjei fokozatosan lerövidülnek, korlátozva a tumor növekedését. A telomeráz jó biomarker a rák kimutatására, mivel a legtöbb emberi rákos sejt magas szintet expresszál.

A telomeráz aktivitás katalitikus fehérje doménje hTERT alapján azonosítható. Ez[tisztázni] a sebességkorlátozó lépés a telomeráz aktivitásában. Számos ráktípushoz társul.

Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

A hTERT cDNS-sel transzformált különféle rákos sejteknek és fibroblasztoknak magas a telomeráz aktivitása, míg a szomatikus sejteknek nem. A hTERT szempontjából pozitívnak bizonyult sejtek pozitív magjelekkel rendelkeznek. A hTERT expressziója felhasználható a jóindulatú daganatok és a rosszindulatú daganatok megkülönböztetésére is.

A rosszindulatú daganatok magasabb hTERT expresszióval rendelkeznek, mint a jóindulatú daganatok. A valós idejű reverz transzkripciós polimeráz láncreakció RT-PCRamely kvantitatívan meghatározza a hTERT expresszióját különböző tumormintákban, igazolta ezt a változó expressziót.

A fő hisztokompatibilitási 1. B Az antigénkötés eredményeként a T-sejtek felszabadítják a citotoxinokat, amelyeket az érintett sejt képes felszívni. C Ezek a citotoxinok több proteázt indukálnak, és apoptózist vagy sejthalált eredményeznek. A telomeráz gátlása önmagában azonban nem elegendő a nagy daganatok elpusztításához. Kombinálni kell műtéttel, sugárzással, kemoterápiával vagy immunterápiával.

A sejtek csak bázispárral csökkenthetik telomerhosszukat sejtosztódásonként, ami hosszú késési fázishoz vezethet. Immun terápia Az immunterápia sikeresen kezeli a rák egyes fajtáit, például a melanomát.

Tökéletesen funkcionáló pajzsmirigyet növesztettek a Groningeni Egyetemen kutatói

Ez a kezelés magában foglalja az emberi immunrendszer manipulálását a rákos sejtek elpusztítása érdekében. A CTL antigénreceptorai egy aminosav-lánchoz tudnak kötődni, amelyet a fő hisztokompatibilitási komplex MHC mutat be, mint a 4. Az immuncélzásnak viszonylag kevés mellékhatást kell eredményeznie, mivel a hTERT expressziója csak a telomerázhoz kapcsolódik, és szinte minden szomatikus sejtben nem elengedhetetlen.

A GV ezt az utat használja. Az aktív telomerázt célzó kísérleti gyógyszer- és vakcinaterápiákat egérmodellekben tesztelték, és elkezdődtek a klinikai vizsgálatok. Öregedésgátló terápiák és telomerek egyik gyógyszert, az imetelstatot klinikailag kutatják, mint a rákos sejtekben a telomeráz interferenciáját.

Hiperbarikus oxigénterápia segítségével sikerült visszafordítani az öregedés folyamatát

A telomeráz káros károsodásával kapcsolatos, rákhoz kapcsolódó hatások többsége ép RNS-templáttól függ. A rák őssejtjei, amelyek alternatív telomer fenntartási módszert alkalmaznak, még mindig elpusztulnak, ha a telomeráz RNS templátja blokkolva vagy károsodik. A GRNVAC1 izolálja a dendritikus sejteket és a telomeráz fehérjét kódoló RNS-t, és visszahelyezi őket a betegbe, hogy citotoxikus T-sejteket állítson elő, amelyek elpusztítják a telomeráz-aktív sejteket.

A GV a hTERT aktív helyéből származó peptid, amelyet az immunrendszer felismer, amely a telomeráz-aktív sejtek elpusztításával reagál.

Mások a következőket is megvásárolták…

Célzott apoptózis 5. Egy másik független megközelítés oligoadenilezett anti-telomeráz antiszensz oligonukleotidok és ribozimek alkalmazása a telomeráz RNS megcélzásához, csökkentve a disszociációt és az apoptózist 5.

Az apoptózis gyors indukciója antiszensz kötéssel jó alternatíva lehet a lassabb telomer rövidüléssel szemben. Az siRNS-kezelés a hagyományos génterápiához hasonlóan működhet azáltal, hogy elpusztítja bizonyos gének mRNS-termékeit, és így megakadályozza e gének expresszióját.

Az siRNS-sel és a sugárzással történő kezelés nagyobb mértékben csökkentette a daganat méretét egerekben, mint a csak sugárzással végzett kezelés, ami arra utal, hogy a telomeráz célzása lehet a sugárzás hatékonyságának növelésének módja a sugárrezisztens daganatok kezelésében. Szívbetegségek, cukorbetegség és életminőség Blackburn azt is felfedezte, hogy a nagyon beteg gyermekeket gondozó anyáknak rövidebb a telomerje, amikor arról számolnak be, hogy érzelmi stresszük maximális, és hogy a telomeráz aktív volt a szívkoszorúér-szövet elzáródásainak helyén, ami felgyorsíthatja a szívrohamokat.

Egy es tanulmány megállapította, hogy egy három hónapos meditációs visszavonulás után a résztvevőknél a telomeráz aktivitása "lényegesen nagyobb" volt, mint a kontrollokban.

A Tudósok Megértették, Hogyan Működik A "halhatatlanság Enzime" - Alternatív Nézet

A telomeráz-hiány összefüggésbe hozható a diabetes mellitusszal és az egerek inzulinszekréciójának károsodásával a hasnyálmirigy inzulintermelő sejtjeinek elvesztése miatt.

Ritka emberi betegségek A TERT mutációi szerepet játszottak abban, hogy ben a betegek hajlamosak voltak az aplasztikus vérszegénységre, amely rendellenességre a csontvelő nem termel vérsejteket.

A Cri du chat szindróma CdCS egy komplex rendellenesség, amely magában foglalja az 5. A Dyskeratosis congenita DC a csontvelő olyan betegsége, amelyet a telomeráz alegységek egyes mutációi okozhatnak.

A DC-ben szenvedő betegeknél súlyos a csontvelő elégtelensége, amely rendellenes bőrpigmentációként, leukoplakia a szájnyálkahártya fehér megvastagodása és körömdisztrófiájaként nyilvánul meg, valamint számos egyéb tünet.

A TERC vagy a DKC1 mutációval rendelkező egyéneknek rövidebb a telomerje és hibás a telomeráz aktivitása in vitro más azonos korú egyénekkel szemben. Ezeknek a betegeknek a telomerek megrövidülése és a genetikai várakozás is megnövekedett volt vagyis a DC fenotípus minden generációval romlott.

Lásd még.